Временное руководство: Преконтактная профилактика ВИЧ среди МСМ

Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR)
January 28, 2011 / 60(03);65-68
Перевод: Юрий Саранков

     По оценкам в Соединенных Штатах каждый год имеет место 56,000 случаев ВИЧ инфекции (1). Мужчины, которые имеют секс с мужчинами (МСМ), ответственны за 53% оценочных случаев заболеваемости, а эпидемиологические исследования указывают на то, что ежегодное количество новых случаев ВИЧ-инфекции среди МСМ растет с середины 90-х годов (1). Стратегии для снижения риска инфицирования ВИЧ среди МСМ включают: 1) расширенное тестирование на ВИЧ, для того чтобы инфицированные люди могли лечиться, а их риск передачи инфекции был минимизирован; 2) поведенческие интервенции на индивидуальном, групповом и общественном уровне для снижения рискованных типов поведения (2); 3) пропаганда использования презервативов; 4) выявление и лечение инфекций, передающихся половым путем (3); и 5) консультирование относительно психических расстройств и употребления наркотиков, где это необходимо. 23 ноября 2010 г. специалисты из Исследовательской Инициативы по Преконтактной Профилактике (iPrEX) объявили о результатах III фазы многонационального, рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического испытания по использованию ежедневной оральной дозы антиретровирусных препаратов (тенофовир дизопроксил фумарат [TDF] и эмтрицитабин [FTC]) для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции среди неинфицированных, но имеющих контакт с вирусом МСМ (4). Данный отчет дает временное руководство медицинским специалистам, основываясь на сообщенных результатах этого клинического испытания, который показал, что режим TDF плюс FTC, принимаемые орально один раз в день как преконтактная профилактика (PrEP), безопасен и частично эффективен в снижении риска инфицирования ВИЧ среди МСМ, когда предоставляется наряду с регулярным мониторингом ВИЧ-статуса, постоянным консультированием по снижению риска и по сохранению приверженности схеме приема препаратов PrEP.
     Исследование iPrEx проводилось в Перу, Бразилии, Таиланде, Южной Африке и в Соединенных Штатах. Подходящими для дизайна исследования участниками были неинфицированные ВИЧ мужчины и трансгендеры «мужчина в женщину» (≥18 лет), давшие согласие, которые сообщали о сексе с мужчинами и о практиках высоко рискованного сексуального поведения за предшествующие 6 месяцев, и у которых не было клинических противопоказаний для приема комбинированной формулы 300 мг. TDF и 200 мг. FTC (TDF/FTC).*
     Принятые в исследование участники были разделены методом случайной выборки на тех, кто получал ежедневную дозу TDF/FTC или тех, кто получал таблетку-плацебо. Участники посещали исследователей каждые 4 недели для прохождения интервью, тестирования на ВИЧ, консультирования по снижению риска и по сохранению приверженности схеме приема препаратов PrEP, подсчета медикаментов и получения таблеток и презервативов. Каждые 3 месяца участники проходили физикальное обследование и сдавали анализы крови и мочи для оценки функций печени и почек, а также диагностировались на ИППП и получали по необходимости лечение. Позитивные тесты на ВИЧ подтверждались Вестерн блотом. Исследуемая выборка была под наблюдением в среднем 1.2 года с максимумом в 2.8 лет. На входе в исследование участники были протестированы на гепатит В, а тем, кто был восприимчив к инфекции, было предложено пройти вакцинацию; 94% согласились.
     Согласно анализу данных о визитах по 1 мая 2010 для 2,499 принятых в исследование участников (включая 29 трансгендеров «мужчина в женщину») в модифицированном анализе «intent to treat» (исключая 10 участников, которые, как обнаружилось, были инфицированы на момент приема в исследование, и 48, которые не проходили тест после приема в исследование), 36 из 1,224 участников в группе PrEP и 64 из 1,217 участников плацебо-группы инфицировались ВИЧ. Прием в группу PrEP ассоциирован с 44% снижением частоты инфицирования ВИЧ (95% доверительный интервал [CI] = 15%--63%). Снижение было существеннее при анализе «as treated»; участники на визитах с ≥50% приверженностью по самоотчетам и подсчету капсул/выдаче имели 50% снижение в частоте инфицирования ВИЧ (CI = 18%--70%). Среди тех, кто методом случайной выборки попал в TDF/FTC группу, тестирование на уровень препарата в крови было проведено всем, кто инфицировался ВИЧ, и равной подгруппе участников, которые остались неинфицированными; снижение риска инфицирования ВИЧ в 92% (CI = 40%--99%) было выявлено у участников с определяемым уровнем TDF/FTC в крови по сравнению с теми, у кого препарат не был обнаружен. Режим TDF/FTC в целом хорошо переносился, несмотря на то, что в первый месяц тошнота была более распространена среди принимающих препарат, чем среди тех, кто был на плацебо (9% против 5%). Различий по показателям тяжелых (степень 3) и угрожающих жизни (степень 4) лабораторных аномалий не наблюдалось, а лекарственно-устойчивый штамм вируса не обнаружен ни у одного из 100 участников, инфицированных после приема в исследование. Среди 10 участников, ВИЧ-негативных на момент отбора в исследование, но у которых позже инфекция обнаружилась перед приемом в исследование, были отмечены два случая резистентности к FTC в активной группе и один в плацебо-группе. Участники обеих групп сообщали о меньшем количестве сексуальных партнеров, с которыми у участников был рецептивный анальный половой акт, и о большем проценте партнеров, которые использовали презервативы, чем на первичном этапе исследования.
     Отчет подготовлен:
     DK Smith, MD, RM Grant, MD, PJ Weidle, PharmD, A Lansky, PhD, J Mermin, MD, KA Fenton, MD, PhD, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, CDC.
     Редакторский комментарий
     Данное клиническое испытание продемонстрировало безопасность и эффективность ежедневной дозы TDF/FTC в совокупности с поведенческими интервенциями в снижении сексуального инфицирования ВИЧ в мультинациональной популяции МСМ, подвергающихся риску инфицирования через высоко рискованный секс (4). Недавно проведенное исследование по безопасности PrEP с использованием TDF среди 400 МСМ в Соединенных Штатах, также выявило мало проблем с безопасностью (5). В качестве компонента комплексной интервенции по профилактике ВИЧ, PrEP продемонстрировала дополнительную пользу, хотя эффективность в высокой степени зависела от медикаментозной приверженности.
     Результаты данного отчета подлежат, по крайней мере, пяти ограничениям. Во-первых, испытание не было достаточно большим, чтобы оценить эффективность в каждом месте проведения, а большинство участников находились в Южной Америке; лишь 10% были в Соединенных Штатах, что делает невозможным определение влияния на заболеваемость именно в местах проведения в США. Во-вторых, оценка приверженности по уровню препаратов в крови не проводилась для всех участников испытания и была проведена для вновь инфицированных на первом клиническом визите, при котором инфекция была диагностирована; следовательно, результаты могут не отражать уровень препаратов на момент инфицирования. В-третьих, исследование не предоставляет информации о том, какое влияние на здоровье оказывает длительный прием TDF/FTC у ВИЧ-негативных мужчин или мужчин, которые стали ВИЧ-инфицированными, несмотря на прием препаратов PrEP. В-четвертых, результаты оценки концентрации препаратов в крови показали, что показатели приверженности в исследовании могут переоценивать уровни реальной приверженности; у многих участников с высокими уровнями приверженности ежедневному режиму по самоотчетам, количеству таблеток и выданных флаконов, препараты в крови не обнаруживались или были на низком уровне (4). И наконец, рискованное сексуальное поведение и приверженность схеме приема препаратов PrEP среди МСМ, принимающих TDF/FTC для PrEP вне условий исследования, и знание о результатах испытания, могут отличаться от того, что наблюдалось у мужчин в исследовании iPrEx.
     Основываясь на результатах исследования, Центр по контролю за заболеваемостью (CDC) и другие агентства Службы Американского Здравоохранения (U.S. Public Health Service - PHS) начали разрабатывать руководства PHS по использованию PrEP для МСМ, имеющим высокий риск инфицирования в Соединенных Штатах, как часть комплексного набора услуг по профилактике ВИЧ. Процесс завершения подготовки руководств и получения экспертной помощи и общественных комментариев займет несколько месяцев, прежде чем они могут быть опубликованы. Выражается обеспокоенность относительно того, что без ранних рекомендаций, различные небезопасные и потенциально менее эффективные практики, связанные с PrEP, могут изобретаться медицинскими специалистами, а МСМ начнут использовать PrEP в ближайшие недели и месяцы. К этим тревогам относятся 1) применение других антиретровирусных препаратов, а не тех, которые в настоящий момент доказали свою безопасность у неинфицированных людей (например, более двух препаратов или ингибиторы протеазы); использование графика приема с недоказанной эффективностью (например, «скачкообразный» прием только до и/или после секса); не обследование на острые инфекционные заболевания перед PrEP или длительные промежутки без повторного тестирования на ВИЧ-инфекцию; и 4) выдача рецептов без другой поддержки профилактики ВИЧ (например, доступ к презервативам и консультирование по снижению риска). До тех пор пока более детальные руководства PHS не доступны, CDC дает временные рекомендации  чтобы направлять клиническую практику (3,6-9) (Таблица).
     До тех пор пока безопасность и эффективность PrEP не определена в клинических испытаниях, которые сейчас проводятся для групп населения с высоким риском инфицирования ВИЧ через другие пути трансмиссии (10), PrEP следует рассматривать лишь для МСМ. Результаты клинического испытания iPrEX дают надежные доказательства, что поддержка приверженности режиму приема назначенных препаратов должна стать рутинным компонентом любой программы PrEP. Для минимизации риска развития лекарственной устойчивости, PrEP не стоит начинать у людей с симптомами острых инфекционных заболеваний за исключением подтвержденного ВИЧ-негативного статуса с помощью теста на РНК ВИЧ или повторного теста на антитела, сделанного после разрешения инфекционного процесса (6). В процессе оценки МСМ для назначения препаратов PrEP важно установить, не используются ли последовательно другие эффективные меры снижения риска (например, применение презервативов), и убедиться в том, что риск инфицирования ВИЧ высок (например, частая смена партнеров или несколько партнеров в географических условиях с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ), поскольку эти пациенты могут получить пользу от добавления PrEP к их существующему режиму профилактики ВИЧ. Медицинские специалисты и пациенты должны понимать, что профилактика ВИЧ – это не помеченное лейблом показание для приема Трувады†, и что вопрос безопасности ее длительного применения у неинфицированных ВИЧ людей еще не ясен. Медицинские специалисты должны сообщать в Программу сбора информации по безопасности и негативным явлениям Администрации по Лекарственным средствам и продуктам питания (Food and Drug Administration's MedWatch.§) о любых серьезных негативных явлениях, возникающих в результате приема TDF/FTC для PrEP. Кроме того, поскольку препарат дорогой, важно убедиться в том, что пациент понимает финансовые последствия начала приема PrEP.
     У PrEP есть потенциал, чтобы содействовать эффективной и безопасной профилактике ВИЧ для МСМ, если 1) она нацелена на МСМ с высоким риском инфицирования ВИЧ; 2) осуществляется как часть комплексного пакета профилактических услуг, включая консультирование по снижению риска и приверженности режиму приема препаратов PrEP, легкий доступ к презервативам, диагностику и лечение инфекций, передающихся половым путем; и 3) сопровождается регулярным мониторингом ВИЧ-статуса, побочных эффектов, приверженности и рискованных типов поведения.

     Библиография
     1. Hall HI, Song RG, Rhodes P, et al. Estimation of HIV incidence in the United States. JAMA 2008;300:520--9.
     2. CDC. Diffusion of Effective Behavioral Interventions. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2010. Available at http://www.effectiveinterventions.org/en/home.aspx. Accessed January 20, 2011.
     3. CDC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR 2010;59(No. RR-12).
     4. Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med 2010;363:2587--99.
     5. Grohskopf L, Gvetadze R, Pathak S, et al. Preliminary analysis of biomedical data from the phase II clinical safety trial of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for HIV-1 pre-exposure prophylaxis (PrEP) among U.S. men who have sex with men (MSM). Presented at the 18th International AIDS Conference, Vienna, Austria, July 2010.
     6. Schacker T, Collier AC, Hughes J, Shea T, Corey L. Clinical and epidemiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 1996;125:257--64.
     7. CDC. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part II: immunization of adults. MMWR 2006;55(No. RR-16).
     8. Food and Drug Administration. Truvada: highlights of prescribing information (package insert). Available at http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021752s017lbl.pdf. Accessed January 20, 2011.
     9. Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet 2009;373:582--92.
     10. AIDS Vaccine Advocacy Coalition. Global advocacy for HIV prevention. Ongoing PrEP trials. Available at http://www.avac.org/ht/d/sp/i/3507/pid/3507. Accessed January 20, 2011.

* Известен на рынке под брендовым названием Трувада (Truvada) (Gilead Sciences, Inc., Foster City, California).
† Эти рекомендации не отражают одобренную FDA нынешнюю маркировку для  TDF/FTC.
§ Доступно по адресу: http://www.fda.gov/safety/medwatch.